Действие происходит после событий Halo 2. Мастер Чиф оказывается на Земле, где силы Ковенанта (альянса инопланетных рас) разрушают поверхность планеты. Вместе с сержантом Джонсоном и ковенантским еретиком Арбитром он пробивается к месту раскопок огромного артефакта, обнаруженного рядом с руинами Нью-Момбасы. После уничтожения обороны Пророк Истины активирует артефакт и создаёт портал, через который уходят корабли Ковенанта. 

В это время на город нападает ковенантский корабль, управляемый Потопом — паразитической формой жизни. Мастер Чиф и Арбитр пытаются отбить волны Потопа, и им помогает флот ковенантских элитов, который подвергает инфицированные территории ковровой бомбардировке. 

Миранда Киз, Мастер Чиф, Арбитр и флот элитов решают отправиться по следам Пророка Истины. Они прыгают через портал и оказываются возле огромного космического сооружения — Ковчега, который находится далеко за пределами Млечного Пути. Там они узнают, что Ковчег создаёт новое кольцо Ореола взамен уничтоженного ранее. ru.wikipedia.org* +1

Мастер Чиф и Арбитр летят на «Высокое Милосердие» (бывшая столица Ковенанта), чтобы забрать оттуда Кортану, которая всё ещё в плену у Могильного Разума. После её спасения они уничтожают «Высокое Милосердие». Прибыв на новое кольцо, они узнают, что Могильный Разум всё ещё жив и пытается воссоздать себя на новой конструкции. 

В финале Мастер Чиф активирует Ореол, чтобы уничтожить Потоп. Взрыв повреждает корабль, и Мастера Чифа и Кортану выбрасывает на обломке в открытый космос. На Земле проводят похороны погибших — Миранды Киз и сержанта Джонсона. Мастер Чиф считается пропавшим без вести. 

Особенности игры:

• баланс оружия и объектов скорректирован под «Золотой треугольник Halo»: оружие, гранаты и ближний бой; 
• введено «поддерживающее оружие» — громоздкое двуручное оружие, которое замедляет игрока, но обеспечивает увеличенный огневой удар; 
• добавлен новый класс снаряжения — оборудование с различными эффектами (защитные экраны, восстановление щитов, сигнальные ракеты и др.); 
• расширен автомобильный компонент за счёт новых управляемых и AI-управляемых транспортных средств; 
• кампания состоит из 10 уровней, из которых 9 играбельные. 

В игре также доступны мультиплеер и кооперативный режимы, а с помощью редактора Forge можно создавать собственные карты.